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Sur la planète Turo, le professeur Jumba comparaît devant le Grand Conseil pour avoir créé l’«expérience 626», une créature aux poils bleus dont les fonctions destructrices sont devenues incontrôlables. Lorsque le petit animal s’évade à bord d’un vaisseau et met le cap sur la Terre, Jumba part à ses trousses, flanqué d'un scientifique fasciné par notre planète. S'écrasant à Hawaii, la petite bête est envoyée dans un chenil, où elle rencontre Lilo, une orpheline de 6 ans en manque d'amis, qui l'adopte sur le champ. Programmé pour tout détruire, 626 - rebaptisé Stitch - sème le chaos au sein de la petite communauté insulaire, pour le plus grand plaisir de l'espiègle Lilo, et le désarroi de Nani, sa sœur aînée, menacée par les services sociaux de perdre sa garde.